Dead Space 3 vie Isaac Clarken ja armottoman sotilaan, John Carverin, matkalle halki avaruuden Necromorphien lähteen löytämiseksi. Jäätyneelle Tau Volantis -planeetalle tehdyn hätälaskeutumisen jälkeen kaksikon tulee etsiä varaosia hengenvaarallisessa ympäristössä. Isaacin insinööritaidot joutuvat koetukselle hänen luodessa ja muokatessa uudenlaisia aseita ja eloonjäämistyökaluja. Jääplaneetalta löytyy avaimet Necromorphien tuhoamiseksi, mutta ensin heidän on voitettava lumivyöryt, petolliset jäävuoret ja vaarallinen erämaa. Selviytyäkseen entistä kuolettavimmista vihollisista tässä brutaalissa ympäristössä heidän on tehtävä yhteistyötä - ja pelastettava ihmiskunta lähestyvältä maailmanlopulta.
